“Ontwikkel een slecht antibioticum, en niemand wil het gebruiken. Ontwikkel een heel goed antibioticum, en al helemaal niemand wil het gebruiken.” In slechts twee regels maakt deze bizarre paradox duidelijk hoe verknipt de markt voor de ontwikkeling van nieuwe antibiotica is. Aan de hand van de biotech Paratek Pharmaceuticals diept Nature de uitdagingen in het veld verder uit.

Hoewel Paratek met succes een nieuw antibioticum ontwikkeld heeft, wil dat allerminst zeggen dat het bedrijf binnenloopt. Sterker nog: de overleving van het bedrijf was lange tijd onzeker. De redding komt uiteindelijk uit onverwachte hoek, van de Amerikaanse Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA). Wederom een succesvol voorbeeld van launching customership door de overheid, waar we vorige week ook over schreven.

Antibioticaresistentie is een tikkende tijdbom. Daarom is HollandBIO trots dat Nederland nog altijd biotech-parels zoals AGILeBiotics en Madam Therapeutics kent die werk maken van de ontwikkeling van nieuwe antibiotica. Nature laat zien dat ze daar best een handje hulp bij kunnen gebruiken. Overheid, leest u mee?

Byondis B.V. (formerly Synthon Biopharmaceuticals B.V.) announced that the first cancer patients have started treatment with its investigational antibody-drug conjugate (ADC) SYD1875.

The First-in-Human Dose-Escalation and Expansion Study with the Antibody-Drug Conjugate SYD1875 will evaluate the safety, pharmacokinetics and preliminary efficacy of SYD1875 in patients with 5T4-expressing, locally advanced or metastatic solid tumors. While 5T4 plays an important role in the development of cancer, there are currently no drugs that target this specific tumor antigen. Patients are currently being enrolled in leading European oncology centers: Institut Jules Bordet in Brussels, Belgium; Institut Bergonié in Bordeaux, France; and Centre Oscar Lambret in Lille, France.

“It is exciting and gratifying to know that SYD1875 has progressed to the clinical study phase, giving us the opportunity to explore the potential of another promising antibody-drug conjugate,” said Byondis CEO Marco Timmers, Ph.D. “Our ADC technologies aim to outsmart relentless cancers and improve patient outcomes by offering better tumor-killing properties with lower side effects.”

SYD1875 is the second Byondis ADC to progress to clinical studies. The company’s anti-HER2 ADC [vic-]trastuzumab duocarmazine (SYD985) is its most advanced ADC, targeting a range of HER2-expressing cancers such as metastatic breast cancer and endometrial (uterine) cancer.

The SYD1875.001 study will recruit roughly 90 patients, aged 18 and over, with histologically-confirmed, locally advanced or metastatic cancers that have progressed on standard therapy or for which no standard therapy exists. The study will be conducted in two parts: Dose Escalation and Dose Expansion.

Part 1, Dose Escalation, will enroll patients with any tumor type to determine the Maximum Tolerated Dose (MTD) and Recommended Dose for Expansion (RDE). Part 2, Dose Expansion, will enroll groups of patients with one of three types of cancers. These patients will receive the RDE determined in Part 1 to evaluate the efficacy and safety of SYD1875 in these cohorts. All patients in both parts of the study will receive SYD1875 infusions every three weeks until cancer progression or unacceptable toxicity.

SYD1875 uses Byondis’ unique, proprietary linker-drug (LD) and site-specific conjugation technologies. Although marketed ADCs have improved therapeutic indices compared to classical non-targeted chemotherapeutic agents, there is still room for improvement.

SYD1875 is a next generation ADC, comprised of a humanized IgG1 mAb (monoclonal antibody), and a cleavable linker-drug called valine-citrulline-seco-DUocarmycin-hydroxyBenzamide-Azaindole (vc-seco-DUBA), targeting the 5T4 oncofetal antigen employing the site-specific conjugation of HC-41C. The antibody part of SYD1875 binds to 5T4 on the surface of the cancer cell and the ADC is internalized by the cell. After proteolytic cleavage of the linker, the inactive cytotoxin is activated and DNA damage is induced, resulting in tumor cell death. SYD1875 can be considered a form of targeted chemotherapy.

For the manufacturing of SYD1875, this ADC is relying on a single-step, selective reduction of the engineered cysteines, instead of a two-step reduction/oxidation protocol that is commonly used for these types of ADCs and that can lead to undesired side-products.

In traditional chemotherapy, a cytotoxin enters the bloodstream and moves through the body to kill rapidly dividing cells that are common in tumors. The problem is that it also attacks rapidly dividing cells in normal tissue, potentially resulting in severe side effects.

Monoclonal antibodies are created to allow improved specificity by targeting receptors expressed on tumor cell membranes. To improve the cell-killing capability of antibodies, cytotoxic drugs can be attached to the antibodies using a linker molecule, forming antibody-drug conjugates or ADCs.

While earlier generation ADCs improved targeting and cell killing, they can be unstable in the bloodstream, and that can lead to an early release of the cytotoxic payload, impacting healthy tissue and narrowing the therapeutic window. Byondis’ next generation ADCs carry an intricate, inactivated cytotoxic drug that rapidly self-destructs in case it is prematurely released, limiting damage to healthy tissue and improving the therapeutic window.

Byondis’ differentiating linker-drug, vc-seco-DUBA, owes its potent antitumor activity to a synthetic duocarmycin-based cytotoxin. Duocarmycins, first isolated from Streptomyces bacteria in the 1970s, bind to the minor groove of DNA and disrupt the nucleic acid architecture, which eventually leads to tumor cell death.

The unique design of the selectively cleavable linker connecting the antibody to the duocarmycin drug leads to high stability in circulation and induces efficient release of the cytotoxin in the tumor. Finally, the site-specific conjugation of the linker-drug results in enhanced in vivo antitumor activity, as was demonstrated in preclinical models.

The SYD1875 study is registered in ClinicalTrials.gov with identifier NCT04202705.

Source: Byondis (Press release)

• Klinische studie volgt op bemoedigende resultaten in vijf patiënten met bevestigde COVID-19-infecties die RUCONEST® kregen toegediend voor de behandeling van de gerelateerde ernstige longontsteking
• De eerste patiënt met een bevestigde COVID-19-infectie in Bazel, Zwitserland, behandeld in een klinische studie naar de toepassing van RUCONEST® ter voorkoming van ernstige SARS-CoV-2-infectie bij ziekenhuispatiënten met COVID-19
• Studie wordt uitgebreid naar klinische centra in Mexico en Brazilië
• Additionele studie in meerdere centra in de VS in de laatste fase van voorbereiding

Pharming Group N.V. (“Pharming” of “de Onderneming”) (Euronext Amsterdam: PHARM), een gespecialiseerde farmaceutische onderneming die innovatieve producten ontwikkelt voor de veilige, effectieve behandeling van zeldzame aandoeningen en onvervulde medische behoeften, maakt bekend dat de eerste patiënt is behandeld in een gerandomiseerde, gecontroleerde, door de onderzoeker gestarte klinische studie bij maximaal 150 patiënten voor de behandeling met RUCONEST® (recombinant humane C1-remmer) van patiënten met bevestigde COVID-19 (SARS-CoV-2) infecties, opgenomen in het ziekenhuis met gerelateerde ernstige longontsteking.

In april 2020 maakte Pharming bemoedigende resultaten bekend van een compassionate use-studie in het Universitair Ziekenhuis Bazel, Zwitserland, met vier mannelijke patiënten en één vrouwelijke patiënt (tussen 53-82 jaar) met COVID-19 en gerelateerde ernstige longontsteking. Ondanks standaardbehandeling, waaronder met hydroxychloroquine en lopinavir/ritonavir, verbeterde hun toestand niet en kregen zij RUCONEST® toegediend. Na de behandeling verdween de koorts bij vier van de vijf patiënten binnen 48 uur en namen de ontstekingswaarden in het bloed significant af (CRP, IL-6). Kort daarna werden vier van de vijf patiënten als volledig hersteld uit het ziekenhuis ontslagen. Eén patiënt had een verhoogde zuurstofbehoefte en werd uiteindelijk voor intubatie overgebracht naar de Intensive Care, maar is nadien ook volledig hersteld.

Na deze bemoedigende resultaten zag Pharming, in samenwerking met de behandelend arts dr. Michael Osthoff van het Universitair Ziekenhuis van Bazel potentieel voor een grotere multinationale, multicenterstudie naar de volledige omvang van de rol van RUCONEST® bij de behandeling van ernstige longontsteking gerelateerd aan een COVID-19-infectie. Indien succesvol, zou het klinische onderzoek tevens kunnen leiden tot aanvullende studies bij patiënten die lijden aan andere aandoeningen met ernstige complicaties als gevolg van respiratoir of ander orgaan-falen door de activering van het complementsysteem in het lichaam als onderdeel van een systemisch hyper-inflammatoir syndroom, ook wel bekend als een ‘cytokinestorm’.

RUCONEST® is een recombinante C1-esteraseremmer (C1INH) die is goedgekeurd voor de behandeling van erfelijk angio-oedeem (HAE) in de EU en de VS. C1INH is een eiwit dat van nature in het menselijk lichaam voorkomt. Het reguleert verschillende ontstekingsroutes in het lichaam door bepaalde eiwitten te remmen die deel uitmaken van het menselijke immuunsysteem. Bij ziekten zoals HAE leidt een tekort aan functionele C1-remmer tot overmatige activering van het complementsysteem en andere immunologische en hemostatische routes, waardoor angio-oedeemaanvallen ontstaan. Bij HAE worden deze aanvallen gekenmerkt door acute en pijnlijke zwellingen van zachte weefsels. Toediening van C1-remmer kan de lage C1 INH-spiegels normaliseren en angio-oedeemaanvallen stoppen.

Systemische hyperinflammatie is een kenmerk van ernstiger stadia van COVID-19 die leiden tot acuut respiratory distress syndrome (ARDS), beademing en uiteindelijk de dood. Behandeling met RUCONEST® kan; 1) ongecontroleerde complementactivering en daar uit voortvloeiende longschade remmen, 2) lekkage van de capillaire bloedvaten beperken alsmede het daaropvolgend longoedeem door directe remming van het kallikreïne-kininesysteem, en 3) de vorming van micro-thrombi (stolsels) reduceren door remming van door MASP-1 geïnduceerde stolselvorming en Factor XII versterkte thrombo- inflammatie.

C1-remmer is een acute fase-reactant, wat betekent dat het lichaam van nature de productie verhoogt tijdens ontstekingsaandoeningen, zoals infecties. Desondanks kan er een relatief tekort optreden en gaat complementactivering ongecontroleerd door, wat vaak leidt tot een cytokinestorm, een gevaarlijk biochemisch proces dat de complicaties van COVID-19-infectie verergert, zoals orgaan-falen en overlijden.

Deze klinische studie bij ziekenhuispatiënten met COVID-19 tracht te identificeren of de dosering van extra C1 INH (RUCONEST®) het systemische hyperinflammatiesyndroom of de cytokinestorm kan beheersen of stoppen. Zodra de resultaten van een tussentijdse analyse beschikbaar zijn of nadat alle patiënten zijn behandeld, zullen de belangrijkste data worden gepubliceerd.

Prof. Bruno Giannetti, Chief Medical Officer van Pharming, zegt: “COVID-19 heeft bewezen dat er een grote behoefte is aan een beter begrip van hoe het immuunsysteem infecties bestrijdt. We hebben geleerd dat cytokinestormen veroorzaakt door activering van het complementsysteem niet onder controle kunnen worden gehouden door gerichte ontstekingsremmende therapieën. In plaats daarvan zijn brede ontstekingsremmende middelen nodig om de activering van meerdere ontstekingsroutes te stoppen. De vele interacties van RUCONEST® met belangrijke ontstekingsroutes maken het daarom een veelbelovende kandidaat om de ernstige complicaties die worden waargenomen bij COVID-19-patiënten te voorkomen.”

“Deze klinische studie, in samenwerking met hoofdonderzoeker dr. Michael Osthoff, zal niet alleen belangrijk zijn voor de behandeling van longontsteking als gevolg van COVID-19-infectie, maar zal ook belangrijke inzichten verschaffen in de toekomstige behandeling van door het complementsysteem beïnvloede ziekten.”

Dr Michael Osthoff, Universiteits Hospitaal Bazel, Zwitserland en behandelend arts, vult aan: “Na de bemoedigende resultaten die werden waargenomen bij vijf patiënten die met RUCONEST® waren behandeld in ons ziekenhuis, is het gerechtvaardigd om dit medicijn te onderzoeken in een klinische studie met een groot aantal patiënten. We zullen waardevolle informatie verzamelen over de werkzaamheid, veiligheid en juiste dosering van het medicijn bij de behandeling en preventie van de ernstige complicaties van COVID-19.”

“Na een korte periode van afname zien we nu een zorgwekkende toename van nieuwe COVID-19-gevallen in Europa, terwijl de ziekte zich in een aantal andere landen nog steeds vrijwel ongeremd verspreidt. De noodzaak van een behandeling van COVID-19-complicaties is urgenter dan ooit.”

Bron: Pharming (Press release)

De kansen en uitdagingen over een baanbrekende ontdekking op weg naar de praktijk hadden we zelf niet beter kunnen beschrijven. In deze longread van de Universiteit Utrecht het verhaal over organoids en hun belofte om maatwerk per patiënt mogelijk te maken. Zeker het lezen waard.